隨著醫(yī)藥技術和材料科學的發(fā)展，如何控制藥物在體內的擴散速度成為了專家學者們的研究熱點，越來越多的藥物緩釋材料也陸續(xù)被研究改性，并應用于臨床治療。其中，PEG—PLLA作為一種一類應用廣泛的可生物降解和生物相容性良好的高聚物材料，也被人們大量的研究。
使用傳統(tǒng)方法制備的這種三嵌段共聚物存在著一些問題，例如產(chǎn)品中不可避免的存在溶劑及助劑殘留、有機溶劑對人體有害、造成環(huán)境污染及后處理帶來的生產(chǎn)成本的增加、粒徑分布不均勻導致使用效果不好等缺點。在這種情況下，開發(fā)一種新的條件溫和、無有機溶劑殘留、造粒效果更好的緩釋制劑技術已經(jīng)刻不容緩。超臨界抗溶劑法(supercritical anti-solvent，SAS)具有條件溫和，有利于熱敏性藥物的微細化，質量傳遞性優(yōu)良，有利于生產(chǎn)粒徑均勻且分布窄的超細藥物微粒等優(yōu)點。如果能將這種新型方法用于載藥微球的制備，可避免傳統(tǒng)方法制備的產(chǎn)品粒徑不均勻、分布寬、溶劑殘留量大、原料易變性等缺點。從而使得所得產(chǎn)品更加符合綠色環(huán)保的理念，而且實際使用效果也會更好。本文采用超臨界流體技術輔助制備PEG—PLLA超細載藥粉體，通過實驗研究，探索最佳的制備條件，并對其影響因素進行了分析研究。
一、超臨界抗溶劑技術
超臨界抗溶劑技術是指在超臨界CO2(ScCO2)中，改變操作條件，導致過飽和度的產(chǎn)生，達到高的過飽和速率，使固體溶質從超臨界溶液中結晶出來。SAS的基本原理是當溶質不溶于ScCO2時，選擇一種對溶質和ScCO2都有較好溶解性的有機溶劑作為共溶劑溶解溶質，當作為抗溶劑的ScCO2與該溶液充分接觸時，ScCO2迅速擴散到溶液中，溶液體積膨脹，密度下降，共溶劑對溶質的溶解能力下降，溶液過飽和而結晶析出溶質微粒。目前，SAS技術主要應用于生物工程、醫(yī)藥等領域。
1、SAS技術在醫(yī)藥領域的應用 藥物超細化處理后，可以大大加快被吸收的速率，提高療效，減少劑量。目前，國外的西藥粉劑大都經(jīng)過超細化處理，如維生素C、硫糖鋁等在制成片劑之前要加工成粒徑小于5um的微粒。
2、SAS技術在控制釋放藥物傳遞系統(tǒng)中的應用 隨著現(xiàn)代醫(yī)學的高度發(fā)展，高分子材料作為藥物控制釋放的載體是最熱門的研究方向之一。Magnan等采用GAS方法成功地對卵磷脂進行了超細化，制備出了球形但部分團聚的尺寸為1-40um的非晶型卵磷脂微粒。Bfiech等采用連續(xù)式SAS技術，制備得到直徑為1-10um的PLLA微球。Randolph及Foster等也應用SAS技術制備用作藥物控制釋放膠囊的生物降解聚合物(PCA)超細粉體。
二、實驗部分
1、步驟
稱取0.5g聚合物初級產(chǎn)品，置于100ml試劑瓶中，先加入一定量的二氯甲烷將其溶解，再加入一定量的丙酮作為夾帶劑，從而配成一定濃度的有機溶液，將溶液塞蓋密封以備實驗所用。反應釜先通入一定量二氧化碳再用水浴將高壓反應釜加熱到一定溫度，打開氣瓶，二氧化碳經(jīng)制冷系統(tǒng)液化，由柱塞泵加壓注入高壓反應釜，達到預定壓力后繼續(xù)通入二氧化碳，調節(jié)柱塞泵的速度，并開啟放氣閥以一定速率放氣，使其能保持一定的壓力和流速，待反應釜內溫度和壓力都達到預定值后，打開平流泵和針型閥，使溶液以一定的速度經(jīng)噴嘴注入析出器，待溶液全部噴完后，繼續(xù)通入二氧化碳，吹掃殘余有機溶劑，關閉柱塞泵和水浴加熱源并緩慢卸壓，收集反應釜接收器里的微粒。
2、結果及討論
SAS法制備PLLA—PEG—PLLA微粒的實驗，通過正交實驗考察了壓力(P)，溫度(T)，PLLA溶液濃度(c)三個因素的影響。當壓力(P=12MPa)，溫度(T=35℃)，PLLA溶液濃度(C=10mg/m1)，制備的微粒粒徑效果最佳。當溶液的濃度為10 mg/m1或者15mg/m1時，微粒更接近球形，且粒徑比較小。
三、結論
本文利用實驗室自行設計的超臨界二氧化碳抗溶劑(SAS)裝置制備了PED—PLLA共聚物的超細微粒。重點考察了聚合物溶液濃度，操作壓力和溫度等影響因素對微粒粒徑大小及形貌的影響，確定了最佳工藝條件，并采用SEM和激光粒度儀對產(chǎn)物的形貌和粒徑分布進行了考察，得到最佳的粒徑和粒徑分布。